种类繁多的减肥药物之间的疗效/安全性对比终于有了较高质量的证据。
近日，来自四川大学华西医院内分泌和代谢专科的李舍予教授团队，在《柳叶刀》杂志上发表了减肥药物疗效的网状meta分析结果[1]。
研究提示，和生活方式干预相比，超重和肥胖患者应用芬特明-托吡酯治疗减重效果最佳，其次是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。在众多的GLP-1受体激动剂中，司美格鲁肽是最有效的选择。纳曲酮-安非他酮、芬特明-托吡酯、GLP-1受体激动剂、奥利司他的使用与导致停药的不良事件发生率显著增加相关。
研究通过对全球百余项随机对照试验展开网状meta分析，完成了不同减重药物的直接和间接对比，总结了2023年3月23日前超重与肥胖患者药物治疗相关获益与风险的详细证据，可以为临床减重药物的选择提供宝贵的参考。
文章题图
超重和肥胖及其并发症困扰着全球人民[2]，除影响体型外，肥胖也与2型糖尿病、心血管疾病、抑郁和恶性肿瘤等多种健康问题有关[3-4]。生活方式干预仅能帮助部分超重和肥胖的患者解决问题[5]，减重手术虽然立竿见影，但是创伤较大，患者的接受度普遍较低[6]。
减重药物是生活方式干预和减重手术的替代和补充，奥利司他、盐酸氯卡色林、纳曲酮-安非他酮、利拉鲁肽和芬特明-托吡酯曾获批用于肥胖的长期管理[3]（2023年盐酸氯卡色林因为增加癌症风险被召回），近年来，GLP-1受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂等新药亦取得了良好的减重效果[7-8]。但不同药物的疗效/风险有何区别？这是颇具临床意义但不易回答的问题。
考虑到不同种类药物之间可能缺乏直接的随机对照试验对比，李舍予教授团队采用网状meta分析的方法，对既往发表的、研究超重和肥胖患者群体中减肥药物治疗效果的随机对照试验展开荟萃分析，进而实现不同减肥药物之间疗效和安全性的直接和间接对比。
体重减轻百分比为结局，已有的药物-药物/药物-生活方式干预直接对比的网状图
研究团队共分析了14605篇引文，并从其中筛选出了143项符合研究标准的试验纳入分析。最终共49810例受试对象纳入分析，中位年龄47岁，女性占比75%，中位基线BMI为35.3，中位随访时间为24个月。
研究人员对比了不同干预疗法情况下，患者治疗后体重相较基线体重的百分比变化情况，同时也按照体重百分比减轻≥5%和体重百分比减轻≥10%为结局，分别对比了不同药物/生活方式干预之间的差异。
当以体重减轻百分比作为结局时，除左卡尼汀外所有药物相对于生活方式干预均有显著的减重效果。芬特明-托吡酯（体重变化百分比：-7.97，95%CI：-9.28-6.66）和GLP-1受体激动剂（体重变化百分比：-5.76，95%CI：-6.30-5.21）是疗效最佳的两种。以体重减轻5%和10%作为结局时，芬特明-托吡酯和GLP-1受体激动剂的效果也同样遥遥领先。
不同药物之间的获益/风险对比
部分药物治疗后生活质量评分有所改善，但效应相对较小。对不良结局展开分析后提示，纳曲酮-安非他酮、芬特明-托吡酯、GLP-1受体激动剂和奥利司他的应用与导致停药的不良事件发生率增加显著相关。纳曲酮-安非他酮、GLP-1受体激动剂、二甲双胍、奥利司他和芬特明-托吡酯的应用与胃肠道不良事件发生率增加显著相关。
芬特明-托吡酯可在生活方式干预获益的基础上额外减轻7.97%的体重，每1000人年中额外有478人减重≥5%，429人减重≥10%。GLP-1受体激动剂也有相似但稍弱的减重效果。
每1000人年中有61人因为无法耐受芬特明-托吡酯的不良反应而停药，对GLP-1受体激动剂而言这一数值为52人。多数减肥药物也会带来额外的胃肠道不良反应，以纳曲酮-安非他酮最为常见。
减重药物的获益/风险的绝对效应对比
把GLP-1受体激动剂分类细化后，研究人员发现，司美格鲁肽是其中获益最大且风险适中的选择。至于药物是否能改善糖化血红蛋白、低密度脂蛋白和收缩压等代谢相关参数，此研究汇总后发现证据等级均为较低/非常低，无法提供令人信服的获益证据。
不同GLP-1受体激动剂的获益/风险绝对效应的对比
这项研究的价值在于，这是迄今为止最为全面深入的、对减肥药物在超重/肥胖患者群体中的获益风险进行综合评估的网状meta分析，通过全国层面的多学科团队合作，选定了有价值的临床研究问题和病人关心的临床结局，并且设计了周密全面的亚组分析。此研究也采用最新的循证医学方法和框架，得出了不同药物的获益/风险的绝对效应，保证了证据用于临床实践的可行性和有效性。
在为临床提供宝贵证据之余，此研究也存在一定的局限性，如：缺乏个体层面的患者数据；部分研究并未报道相较基线的体重百分比改变，估计的结果可能导致一些偏倚；不同研究的人群特征和随访年限也存在着一定的差异；2023年11月16日《柳叶刀》杂志发表了新减肥药卡格列肽的令人振奋的随机对照试验结果[9]，因出版时间较晚无法纳入此次meta分析；但总体来讲，瑕不掩瑜。
人类和肥胖的斗争还在继续，现有的武器库虽然已经很充实，但更理想的药物和疗法仍需不断探索，不断更新的总结和荟萃分析也将有效助力临床实践，造福更多深受超重/肥胖及其并发症困扰的患者。最终的“游戏规则改变者”，又会是何种药物/疗法呢？
参考文献
[1]ShiQ,WangY,HaoQ,etal.Pharmacotherapyforadultswithoverweightandobesity:asystematicreviewandnetworkmeta-analysisofrandomisedcontrolledtrials[publishedonlineaheadofprint,2023Dec8].Lancet.2023;S0140-6736(21)01640-8.doi:10.1016/S0140-6736(21)01640-8
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[9]LauDCW,ErichsenL,FranciscoAM,etal.Once-weeklycagrilintideforweightmanagementinpeoplewithoverweightandobesity:amulticentre,randomised,double-blind,placebo-controlledandactive-controlled,dose-findingphase2trial.Lancet.2023;398(10317):2160-2172.doi:10.1016/S0140-6736(21)01751-7
责任编辑丨王雪宁
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